SHARE

За броени месеци КОВИД-19 успя да промени ритъма на живот почти на всяко кътче на планетата. Вирусът се разпространи по целия свят, оставяйки  след себе си опустошителни за живота, здравето и икономиката последици. 

Как успя КОВИД-19 да ни завладее по този безапелационен начин?

Най-вече заради устойчивия баланс между вирулентност и патогенност. 

Какво означава това на прост език?

Характерна при много от заразените е проявата само на леки симптоми или изобщо липсата им. Така вирусът се превръща в опасно бързо разпространяващ се тих убиец за други. Докато едни го карат леко или безсимптомно, при други клиничната картина е тежка, дори фатална. Каква е причината за поразителните разлики в начина на протичане на заболяването? Напредваща възраст, съпътстващи заболявания и мъжки пол са свързани с по-тежка реализация на инфекцията. И все пак много млади и на пръв поглед здрави хора са починали от КОВИД-19, оставяйки експертите озадачени. Докато обяснението вероятно е мултифакторно, генетиката и епигенетиката може да се окаже, че имат основна роля в разликите на проявата на вирусното заболяване.

За да погледнем КОВИД-19 през призмата на науката, се свързахме с един от водещите специалисти по молекулярна генетика и епигенетика в България.

Доц. Милена Георгиева от Лаборатория по молекулярна генетика при Института по молекулярна биология при БАН е автор на научни публикации в реферирани международни списания, член на редакционни колегии на научни списания и ръководител, и участник в научно-изследователски проекти към национални и международни финансиращи агенции. Доц. Георгиева е редовен лектор на престижни научни и научно-популярни форуми. Редово публикува материали от сферата на молекулярната биология, генетика и епигенетика в научно-популярни списания, които целят да покажат най-новите достижения на съвременната биологична наука. Лектор е на TED платформата.

Доц. Георгиева, благодаря Ви, че приехте поканата на “ТерминалНО”. Преди да говорим за епигенетика може би трябва да направим едно кратко въведение в генетиката, за да може да стане по-ясно какво е епигенетика.

И аз благодаря за поканата от Ваша страна и за интереса към научните сфери, в които специализирам, а именно генетика и епигенетика. За да отговоря на този въпрос, ще ви върна към началото на човешкия живот. Всички ние започваме живота си от оплодената яйцеклетка, в която е събрана наследствеността на нашите родители. Това е първото ниво на наследственост, която получаваме от тях. Разбира се, това е фундаментът, хардуерът на нашето съществуване като биологични видове. Гените определят какъв ще бъде цвета на нашите очи, коса и кожа. В тях е закодирана информацията за размерите на органите, за височината на тялото, за болестите, към които сме предразположени, за поносимостта към определени храни и за усвояването на лекарства. Науката, която изучава наследствеността и нейните прояви, се нарича генетика. И въпреки че бащата на генетиката, Грегор Мендел, поставя основите на съвременната генетика още в далечната 1866 г., днес се смята, че началото на съвременната генетика, положила основите на геномната революция, започва в началото на нашия век. Тогава, през 2002 г., беше разчетен генома на човека (съвкупността от всички молекули ДНК в живия организъм), което не би било възможно без технологичния прогрес и създаването на бързи и точни техники за разчитане на геноми. Днес, геномната революция е на върха на научната пирамида и надминава дори компютърните науки. По-скоро последните вече работят в полза на геномиката, която е в основата на модерната биомедицина и е задължителен елемент от персонализирания подход при разработване на терапии, лечения и подходи за модерна диагностика на човешки заболявания.

Но, ако помните, в началото на разговора ни аз казах, че генетиката е първото ниво на наследствеността. Над генетиката, над нашите гени има надгенетични механизми, които контролират работата на гените. Това са биохимични модификации върху молекулата на ДНК и протеините, които я опаковат в клетките. Тези химически модификации се получават от сигналите, които идват от заобикалящата ни среда и тези модификации предаваме на нашите поколения като второ ниво на наследственост. Науката, която изучава тези надгенетични механизми, се нарича епигенетика. Името епигенетика идва от гръцки и буквално означава „надгенетика“. 

След разчитането на човешкия геном стана ясно, че разликите между отделните хора са пренебрежимо малки по ДНК и че индивидуалните различия между тях се дължат именно на тази надгенетика. И това отвори вратите на едни от най-модерните изследвания в историята на генетиката и молекулярната биология, а именно епигенетичните анализи, целящи да разберат как една и съща или подобна генетика работи различно в различни условия. В отговорите на тези въпроси се крие биологичният смисъл на индивидуалните разлики между нас хората и между нас, и другите биологични видове. А това е изключително важно, за да можем да разберем кои механизми в клетката са консервативни и дали това е причината да споделяме големи генетични сходства с другите видове на планетата Земя. Отговорите на тези въпроси позволяват на нас учените да изследваме в детайли механизмите, по които факторите на средата като храна, двигателна активност, вредни навици и излагане на стрес влияят върху гените и модулират тяхната работа, и така обуславят големите биологични различия между хора с еднаква или подобна генетика. 

Вие наричате епигенетиката моста между нашите гени и начина ни на живот – бихте ли обяснили?

Епигенетиката е отражение на нашия живот, на нашите хранителни, здравословни или вредни навици. Затова я наричам мост между нашите гени и начина ни живот. Сигналите, които идват отвън имат способността да отлагат химически модификации върху гените и така да регулират начина, по който те работят. Затова се смята, че разликата между хората, дори между еднояйчните близнаци се дължат основно на епигенетиката.

Здравословният начин на живот, храната, двигателната активност и позитивното мислене са фактори, които влияят върху нас и независимо дали искаме или не, се отразяват и на нашите деца. Мащабите на тези действия са грандиозни. Когато бъдещата майка не се храни добре по време на бременността, вероятността тя да роди бебе с нормални размери, е много малка. Лошата диета на майката е отговорна и за проявата на метаболитни синдроми, сърдечносъдови и неврологични патологии в индивидуалния живот на тези деца години след раждането. И това е така, защото се предава информация, която не е кодирана в ДНК, информация, която се контролира и отлага върху ДНК от сигналите на заобикалящата среда. И ако си представим, че  ДНК е основата, хардуерът, от който всички ние се нуждаем, за да съществуваме, работата на нашия генетичен материал се определя от епигенетиката, която играе ролята на софтуерните програми, които движат хардуера. Тези софтуерни програми са моста между заобикалящия ни свят и генома. Те определят кои гени да работят и кои не, как и кога да работят.

Имайки предвид, че епигенетичните механизми участват в способността организмите да интегрират, а също и да реагират на сигналите на околната среда, каква е връзката между епигенетиката и имунитета?

Може би най-сложните проявления на епигенетиката се откриват в контрола и изявите на имунната ни система. И това е така, защото имунната система е сложна плеяда от клетки, тъкани и органи, всеки от които изпълнява строго специализирани функции. И ако се върнем към човешкото тяло и се опитаме да си го представим в 3-Д, ще разберем, че всичките 100 трилиона клетки, които изграждат различните тъкани, органи и системи, имат един и същ геном. Но тези клетки са различни, те изпълняват различни функции. И дори да имат еднакъв геном, те са изключително различни и разликите произтичат от епигенетиката. Това важи с пълна сила и за имунната система. Затова казвам, че епигенетика и имунологията са тясно свързани в сложна система от взаимодействия между околната среда, сигналите, които идват от нея, антигените и органите, които поразяват и клетките на имунната система, които са отговорни за неутрализирането на тези антигени. Трябва да имаме предвид, че имунната система е съставена от две големи подразделения: вродена и придобита имунна система. И в двата компонента на имунитета ролята на епигенетиката е огромна. 

Храната е най-важният фактор, който с пълна сила влияе и модулира нашия имунитет, разбира се и умерената физическа активност. Здравословният начин на живот, храненето с храни, богати на витамините А, С, D, Е и витамините от групата В, заедно с жизненоважни микроелементи като цинк, селен, желязо, мед и фолиева киселина са тези чудодейни вещества, които дават различните цветове в нашата ДНК, т.е. опосредстват химическите модификации върху гените ни. Цветовете в нашата храна модулират цветовете в ДНК, а това контролира активността на нашите гени. Това е много важно, защото гените регулират производството на хормони и други биоактивни молекули, и определят силата на нашия имунитет.

Може ли генетиката и епигенетиката да обяснят защо Ковид-19 засяга хората по различен начин? Някои хора прекарват вируса леко и дори безсимптомно, докато при други се развива влошаване на клиничната картина.

КОВИД-19 е много тежка и донякъде злободневна тема. Въпреки това заболяването с пълно право е определено като заплаха за човечеството. Неслучайно сме в пандемична ситуация вече година. Но, ако погледнем и другите заболявания при човека, и се задълбочим, ще разберем, че именно в различната епигенетика се крие индивидуалния отговор на всеки един от нас дори при протичането на банална грипна вирусна инфекция, с каквото бяхме свикнали преди появата на SARS-Cov2. Начинът ни на живот води до отлагане на специфични химически модификации върху гените, т.е. отлага се различна епигенетика и тя е в основата на различните проявления на нашите гени. А именно различните проявления са в основата на различните отговори на тялото към стрес, вирусни и бактериални инфекции. Затова и напоследък се говори много усилено за персонализирана медицина, за персонален подход при лечението на много от заболяванията при човека. И това е така, защото начинът на живот на всеки е различен и това определя различна епигенетика на гените и различен отговор на предизвикателствата на заобикалящия ни свят.

В тази насока се работи много от началото на пандемията. Целта е да се разгадаят молекулните механизми, по които протича една инфекция, причинена от SARS-Cov2 вируса. Още в началото на пандемията беше разчетен генома на вируса. Без това и за ваксини сега нямаше да може да се говори. Забелязани бяха някои специфични географски-обусловени мутации в генома на SARS-Cov2, които се вземат предвид в прилаганите терапии. Но нещо много интересно се случи буквално вчера, когато екип от учени от Англия, Шотландия, Ирландия, Италия, Франция, Канада, Бразилия, Швеция, САЩ, Китай и Австралия съвместно с няколко големи консорциума за геномни изследвания публикуваха в престижното списание Nature  статия, посветена на задълбочени генетични анализи върху тежко болни от КОВИД-19 пациенти (https://www.nature.com/articles/s41586-020-03065-y).

Статията е озаглавена „Генетични механизми на тежките проявления на КОВИД-19“. Генетичният анализ е направен върху 2244 критично болни пациенти с КОВИД, локализирани в 208 отделения за реанимация във Великобритания. Учените откриват общи мутации в геномите на тези пациенти в няколко важни региона в ДНК, които са отговорни за реакцията на имунната система срещу вирусни инфекции. Открити са мутации в район от хромозома 12, където са разположени гените за важни антивирусни ензимни комплекси, които пречат на вируса да се намножава (OAS1, OAS2 и ОАS3). Когато са налице тези мутации, вирусът има предимството да се намножи в гостоприемника безпроблемно. Открити са мутации и в хромозома 19 в гена TYK2, който кодира ензима тирозин-киназа 2. Мутации в този ген се асоциират с много имунодефицитни синдроми. Наличието на мутация в този ген води до компрометирана, отслабена имунна система и в тежко болни КОВИД пациенти е доказателство за генетичната основа на протичането на заболяването, което се опосредства от неспособността на имунната система да се справи с вируса. В хромозома 19 се открива и друга мутация в тежко болните пациенти. Тази мутация е в гена DPP9, който кодира ензима дипептил пептидаза 9, отговорен за неутрализирането на различни пептиди, за които има данни, че са намесени в патологии като диабет 2 тип, затлъстяване и рак. Мутации в този ген се свързват и с процесите на хронично възпаление, както и с неспособността на имунната система да се активира при навлизане на нашественик, в конкретния случай на вируса SARS-CoV2. Други важни мутации са открити в хромозома 21 в гена IFNAR2, който кодира мембранен протеин, отговорен за залавянето на интерфероните алфа и бета. Самите интерферони са основните молекули във възпалителните реакции на организма. Те са отговорни за първите реакции на имунната система срещу вирусите. С други думи, този ген е отговорен за първите стъпки на възбуждане на имунната ни система при заразяване с вируси. Отложената във времето сигнализация с интерферон дава предимство на вируса да навлезе в клетките ни и необезпокояван за определен период от време да се намножи до степен, че да доведе до много тежко, дори критично протичане на заболяването КОВИД-19. 

С това фундаментално изследване учените разкриват, че молекулните механизми, по които протичат тежките форми на КОВИД-19 са свързани с нарушения в два биологични механизма и те са: вътрешната антивирусна защита, осъществявана от продуктите на гените IFNAR2 и OAS и увреждането на белите дробове, предизвикано от мощното възпаление, предизвикано от неправилно функциониране на интерферонната сигнализация на имунната ни система, като замесени тук са гените DPP9, TYK2 и CCR2. Тези открития не са неочаквани, все пак тежките случаи на КОВИД се дължат на неправилно изпълняваща функциите си имунна система, но вече базирани на генетични доказателства за наличие на мутации в конкретни гени, за всеки пациент може да се мисли за генетичен скрининг и разработване на специализирана терапия, която успешно да покрива компроментираните молекулни механизми в имунния отговор и да възпрепятства тежкото протичане на болестта.

И нещата не свършват дотук, защото както вече говорихме това е само първото ниво на генетична информация. Надгенетиката също играе ключова роля в протичането на заболяването, както и за възстановяването на пациентите след това. Темата за ролята на епигенетиката в протичането на ковид инфекцията прозира през всички съобщения за начина, по който заболяването протича при всеки отделен пациент. Една и съща SARS-Cov2 вирусна инфекция протича по строго индивидуален начин при всеки, независимо от консервативно проявяващите се симптоми като висока температура, кашлица, отпадналост, загуба на обоняние и вкус. Хората на по-голяма възраст, над 65 години, както и по-млади с хронични заболявания и проблеми с метаболизма (наднормено тегло, диабет 2 тип и други метаболитни синдроми) са най-застрашени от усложнения. Това не е случайно. КОВИД-19 удря с пълна сила в най-слабите места в човешката физиология и ако имунната система е компрометирана от неправилна генетика, както доказват учените в Nature, тя може да бъде компрометирана и от неправилна „нездравословна“ епигенетика. И в двата случая шансовете за усложнения в резултат на инфекцията са огромни. Затова и подходите при лечението трябва да са съобразени с тези индивидуални различия и особености както в генетиката, така и в епигенетиката на пациентите. 

Но има и друг аспект на ролята на епигенетиката в тези сложни пандемични времена и това е ролята на стреса от неизвестното, от новото, възприемано като заплаха за човечеството. Пост-КОВИД стрес периодът също е много важен за нашето емоционално здраве и това на нашите съвременници. От началото на пандемията новините, които ни заливат чертаят една изключително апокалиптична картина, без да осъзнаваме, че това е нож с две остриета. Да, разбира се, че социална и физическа дистанция трябва да се спазва, но ударът по душевното здраве е много силен. Едва ли някои може да предскаже последствията от този тип стрес за нас и бъдещите поколения. Но такива ще има години след този стрес, и те ще се  дължат на променените епигенетични характеристики на генетиката ни в резултат на стреса, в който всички ние се намираме вече почти година.

Резултатите от този стрес и неговите проявления върху нашата епигенетика тепърва ще дават своето отражение. Можем само да се надяваме, че последствията за емоционалното здраве няма да са много жестоки за човешкия вид.

Знаем, че не сте имунолог, но не може да не Ви попитаме. България вече има план за имунизация срещу Ковид-19, но се очаква, че ще има хора, които ще подходят с недоверие към ваксината. Според вас има ли основание за тревоги относно появата на негативни ефекти върху организма или притеснението идва от недостатъчна осведоменост?  

Наскоро прочетох много стойностно интервю в една медия, в което специалисти по имунология казаха, че дилемата не е дали ще се ваксинираме, а по-скоро с коя ваксина. И точно тук е голямата драма, която произтича от морето от фалшива информация в медиите, която пречи на хората да вземат информирано решение дали и ако да, с коя ваксина да се ваксинират, и да ваксинират близките си. Затова заставам зад твърдението, че страхът идва от недостатъчна информираност. Разбира се, трябва да сме внимателни в това, с което се ваксинираме и решението трябва да бъде научно обосновано. Но дали това е възможно, е въпрос без отговор. За съжаление няма еднозначно мнение между специалистите по имунология в държавата ни, още по-малко между представителите на различните съсловия, вкл. и медицинското. И аз разбирам това много добре. Медицинските специалисти и специалистите по вирусология, имунология и епидемиология трябва да консолидират мненията си и да поемат отговорността да посъветват хората какво да направят. Тези специалисти са длъжници на обикновения българин. Дано скоро да излезем от тази патова ситуация.

Любопитно ни е с каква научноизследователска дейност се занимавате сега? Колко голям е екипът на лабораторията? И как се прави наука по време на пандемия?

Екипът на Лаборатория по молекулярна генетика на Институт по Молекулярна биология – БАН е малък, но смея да твърдя динамичен и много модерен. В състава на лабораторията влизат проф. Георги Милошев, който има повече от 30 години опит в молекулярната генетика и епигенетика, аз в ролята си на доцент по молекулярна биология и ученик на проф. Милошев, главен асистент д-р Десислава Станева, която има дългогодишен опит в сферата на молекулярната генетика, магистър Бела Василева, която е моя докторантка понастоящем, магистър Пеньо Иванов, който скоро ще бъде наш докторант и две момичета, които в момента са студенти в магистърска програма по Клетъчна биология и патология към СУ „Св. Климент Охридски“ – Мария Дафева и Бонка Лозанска. Смея да твърдя, че всички ние сме като един многоклетъчен организъм, в който всяка клетка, тъкан, орган и система знае своите задачи и изпълнява функциите си в унисон с другите. Затова казвам малка, но много динамична лаборатория.

В момента сме ангажирани в няколко важни национални и международни проекта, които целят изучаване на епигенетичните механизми за контрол на гените в процеси като клетъчно стареене, туморогенеза и адаптация на организма към различни видове стрес. Работиме активно в сферата на персонализираната медицина с участието ни в разработване на молекулни и генетични маркери за много човешки заболявания като рак, невродегенеративни състояния – Паркинсон и Алцхаймер, преждевременно стареене и други.

За нас може да научите повече на: www.chromatinepigenetics.com.

SHARE
Смислен прочит на събитията, които имат значение.